Des avancées contre les toxines bactériennes ExoY, impliquées notamment dans certaines maladies nosocomiales
Le choléra ainsi que certaines maladies nosocomiales ou chroniques respiratoires sont causées par des bactéries qui utilisent des toxines de type ExoY. L’équipe de Louis Renault, chargé de recherche CNRS, a élucidé une partie du mystère de ces toxines bactériennes en décortiquant des étapes clés de leur mécanisme d’activation et de leur activité enzymatique au sein des cellules eucaryotes infectées. Ces éléments peuvent aider à comprendre comment inhiber ces toxines retrouvées dans diverses bactéries responsables notamment d’infections nosocomiales et du choléra.
Les bactéries pathogènes Pseudomonas aeruginosa et Vibrio cholerae, responsables respectivement de maladies nosocomiales ou chroniques respiratoires et du choléra, utilisent des toxines de type ExoY. Ces facteurs de virulence ont un mode d’action encore mal compris. Avec l’aide de ses collègues au sein de l’Institut de biologie intégrative de la cellule1 à Gif-sur-Yvette et à l’Institut Pasteur dans l’équipe d’Undine Mechold, Louis Renault, chargé de recherche CNRS, a identifié le mode d’action de ces toxines et leurs spécificités fonctionnelles. Ses travaux sont financés par l’Agence nationale de la recherche (ANR), dont l’objectif est de soutenir l’excellence de la recherche et l’innovation française sur le plan national, européen et international.
Les toxines de type ExoY sont des enzymes injectés dans les cellules eucaryotes - c’est-à-dire des cellules avec noyaux, comme celles des humains - par des bactéries pathogènes. Ils transforment de petites molécules organiques précises, appelées nucléotides triphosphates, en une version cyclique. Ces nucléotides cycliques sont des messagers très répandus impliqués dans la signalisation intracellulaire. En temps normal, leurs production et dégradation sont très régulées dans les cellules saines car ils déclenchent des cascades de réactions.
Les cellules eucaryotes recevant des toxines ExoY produisent des doses anormales de ces messagers, du fait de l’activité de ces enzymes bactériens. « Ces toxines dérégulent la signalisation de la cellule hôte, en perturbant par exemple la mise en place de sa réponse immunitaire. Elles peuvent ainsi conduire à des dérégulations graves d’organes, comme des œdèmes pulmonaires », nous détaille le chercheur.
Les enzymes bactériens de cette famille ciblent et utilisent des protéines qui sont spécifiques des cellules eucaryotes pour s’activer à l’intérieur des cellules hôtes. Cependant, leur mode d’activation est encore mal compris. Les chercheurs ont précédemment montré que les toxines de type ExoY utilisaient l’actine, une protéine eucaryote, pour s’activer. L’équipe de Louis Renault utilise la cristallographie aux rayons X, au synchrotron SOLEIL pour comprendre comment les toxines ExoY, lors de leur interaction avec l’actine, basculent en plusieurs étapes vers une forme active et perturbent l’actine physiologique.
Avec ces travaux, l’équipe pourra détailler les étapes indispensables à l’activation des toxines ExoY et le fonctionnement précis de leur site actif dans le but d’offrir des pistes thérapeutiques novatrices et inhiber spécifiquement ces machineries catalytiques toxiques pour nos cellules.
- 1I2BC – CNRS/CEA/Université Paris-Saclay