Un candidat médicament pour soigner l'hypertension artérielle pulmonaire

L'hypertension artérielle pulmonaire est une maladie vasculaire pulmonaire rare, jusqu'ici incurable. Cette pathologie résulte d'une prolifération incontrôlée des cellules vasculaires pulmonaires (processus appelé remodelage vasculaire), qui obstruent les petites artères pulmonaires. Les seuls traitements disponibles à ce jour sont des vasodilatateurs, qui peuvent seulement prolonger l'espérance de vie des patients.

Au laboratoire Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique, une équipe menée par Sylvia Cohen-Kaminsky, directrice de recherche au CNRS, a mis en évidence le rôle inattendu du récepteur NMDA (NMDAR), essentiellement connu pour son rôle dans le système nerveux central, dans le mécanisme de remodelage vasculaire pulmonaire. L'hypothèse a alors été faite qu’inhiber l'activité de NMDAR pourrait enrayer le développement d'une hypertension artérielle pulmonaire. Pour cela, l’équipe menée par Mouad Alami, directeur de recherche CNRS et directeur du laboratoire Biomolécules : conception, isolement, synthèse (BioCIS), a conçu et synthétisé de nouvelles molécules actives capables de bloquer le NMDAR périphérique et ne passant pas la barrière hémato-encéphalique afin d’éviter des effets indésirables au niveau central.

Ce projet a bénéficié de soutiens du LabEx LERMIT dès la phase d’amorçage, puis successivement de l'ANR (projet Nuts : NMDAR Unexpected TargetS) et de l'université Paris-Saclay en prématuration. Accompagné en maturation technologique par la SATT Paris-Saclay, le projet NUTS-Mat a permis de qualifier un candidat médicament avec un bon profil de sécurité, présentant des propriétés anti-remodelage, et validé dans des essais précliniques in vivo d’efficacité et de survie. Ce programme pluridisciplinaire a intégré un 3e partenaire d’expertise complémentaire, chargé des études de pharmacocinétique et de stabilité métabolique des molécules candidates : Alain Pruvost, chercheur CEA au SPI3. L’équipe projet est lauréate du concours d’innovation i-Lab 2021 et nominée pour le prix Galien 2021.

« Pour notre candidat-médicament, nous avons réalisé les études jusqu'au stade préclinique, et nous préparons la création d'une start-up qui aura pour tâche de mener le projet jusqu'aux études cliniques de phases I et II », indique Sylvia Cohen-Kaminsky.

L'équipe pluridisciplinaire se focalise sur ce projet, protégé par trois brevets*, mais a déjà ouvert la voie à d'autres applications thérapeutiques. En effet, dans le cadre d'un projet de prématuration de l'université Paris-Saclay, les chercheurs ont montré que les propriétés anti-angiogéniques de ces molécules, qui bloquent la croissance des vaisseaux sanguins, permettent d'envisager de les utiliser dans le traitement de certains cancers.

*Brevets :

• Nouveaux dérivés de dizocilpine utilisés comme antagonistes des récepteurs NMDA périphériques. Brevet WO/2017/216159, publié le 21/12/2017, en copropriété Inserm/CNRS/Université Paris-Sud/Assistance Publique – Hôpitaux de Paris/Hôpital Marie Lannelongue ;
• Nouveaux dérivés adamantane et mémantine utilisés comme antagonistes des récepteurs NMDA périphériques. Brevet WO/2017/017116, publié le 02/02/2017, en copropriété Inserm/CNRS/Université Paris-Sud/Assistance Publique – Hôpitaux de Paris/Hôpital Marie Lannelongue ; 
• Antagonistes de NMDAR pour le traitement de maladies associées à l'angiogénèse. Brevet WO/2017/093354, publié le 08/06/2017, en copropriété Inserm/CNRS/Université Paris-Sud.